导读
(资料图片仅供参考)
2022年12月12日，据彭博社援引知情人士消息，安进已经同意以116.5美元/股，总额约260亿美元的价格收购明星生物制药公司Horizon Therapeutics，这也成为2022年医药行业最大的并购案。Horizon Therapeutics公司市值220亿美元左右，公司两款重磅药品之一就是治疗难治性痛风的Krystexxa（聚乙二醇重组尿酸酶制剂）。Krystexxa的销售额有望高达15亿美元，成为重磅炸弹药物。
跨国大药企安进在难治性痛风领域的布局和投资让我们进一步确信该领域拥有巨大潜力，本文笔者将详细分析痛风领域的临床需求、当前药物的局限性以及将来潜在的重磅产品，并据此进一步研究该领域的投资机会。
01
高尿酸血症是痛风的主要病因，其病程导致长期甚至终身服药
痛风是一种常见的代谢性疾病，是单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和 （或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高血脂症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病。
高尿酸血症是痛风的主要病因。高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男性＞420μmol/L（约等于7mg/dL），女性＞360μmol/L（约等于6mg/dL）。（备注：μmol/L是微摩尔每升的意思。mg/dl是毫克每分升,是个浓度单位，dl就是100立方厘米。）
国内外指南均强调降尿酸目标治疗，并且大多数指南将具体的目标值定为血清尿酸sUA<360μmol/L，而对于伴痛风石、慢性关节病或痛风频繁发作的患者则应<300μmol/L（约等于5mg/dL）。
图1：痛风自然病程（来源：中华医学内分泌学会等）
痛风患者常会出现突发一个或多个关节重度疼痛，多于夜间突然起病，还会出现关节红、肿、皮温升高，关节表面皮肤红紫、紧张、发亮等。最初几次发作通常仅累及一个关节，常于2周内自行缓解，然后症状完全消失。但如果病情加重并在发作后不积极治疗，将会导致更频繁发作并可波及多个关节，发作可达3周或更久。反复发作可导致痛风加重且呈慢性发展，造成病变关节畸形。最后，由于尿酸盐结晶不断在关节和肌腱周围沉积造成损害以致关节活动逐步受限。
图1展示的是痛风自然病程，病程较长的痛风患者可有肾脏损害，其症状也非常典型，需要警惕。患者需要终生将血尿酸水平控制在目标范围 240~420 μmol/L，并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物。
02
我国痛风患者逾千万人，患者人群有很大的治疗需求
根据Rui Liu等研究人员得到的研究结果，中国大陆高尿酸血症和痛风的合并患病率分别为13.3% 和1.1% ，高尿酸血症和痛风患病率较高，疾病负担较重。
根据国家统计局数据，2021 年末中国总人口141260 万人，按照1.1%的患病率测算痛风患病人数约为1554 万人。2021年国内抗痛风药物销售额排名TOP5如图2所示。
图2：零售渠道和医院渠道的抗痛风药物销售额排名（来源：网络）
痛风患者有着很大的治疗需求，从样本医院数据可以看到痛风类药物的销售量在近年来呈现高速增长的态势。2012~2019 年期间，抗痛风药在样本医院销售额增长的CAGR=43.67%；尽管进入集采之后，非布司他等产品的价格有较大幅度下降导致销售额下降，但医院终端的销售量仍呈现高速增长态势，如非布司他（40mg）在2021 年销售量同比增长49.95%。
左图3：样本医院抗痛风药销售额增长情况（百万元）右图4：样本医院非布司他销售量增长情况（百万片）（来源：PDB等）
03
痛风领域有着巨大的未被满足的临床需求
现今临床常用药物大多在安全性、有效性、可及性/价格等方面存在问题，至少三成左右患者无法通过现有药物实现降尿酸目标。比如，非甾体抗炎药会增加心脏病或卒中的风险，秋水仙碱的不良反应大、常造成患者胃肠道不适，糖皮质激素会抑制机体免疫力，别嘌醇疗效差、会引起严重致命性过敏性皮疹，非布司他被美国FDA黑框警示具有严重心脏猝死风险（2.7%可能性）、严重肝肾损伤、胃肠道毒性，苯溴马隆肝脏毒性大、未被批准在美国上市、2003年在部分欧洲国家退市。Pegloticase的患者响应率不够高、价格贵、未在欧美外其他国家上市，所以患者的可及性低。
图5：中国高尿酸血症及痛风治疗方案（来源：《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》等）
在美国，有约960万诊断的痛风患者，12-35%的患者发生痛风石，多发生于未治疗和难治性患者。Rasburicase是一种重组黄曲霉菌尿酸氧化酶，美国食品药品监督管理局（FDA） 2010年批准用于治疗难治性痛风或常规治疗不耐受的痛风者，以及用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤者的急性HUA，尤其适于放化疗所致的HUA。与传统药物别嘌醇相比，Rasburicase起效快，在降尿酸的同时可减少已经沉积的尿酸，但可诱发抗体生成而使疗效下降，且抗原性较强，长期使用易致过敏。
基于此笔者认为，痛风领域有着巨大的未被满足的临床需求，这些需求包括难治性痛风可选药物少、慢性和急性痛风需要更安全、更有效的药物等。
04
国内在研药物众多，痛风大蓝海市场有望诞生重磅明星产品
鉴于痛风领域存在着巨大的未满足临床需求，所以很多创新药企业都在研发降尿酸药物。我国部分降尿酸新药临床开发进程如下表所示：
图6：国内降尿酸创新药临床开发进展（截至2023.1.31）（来源：CDE等）
2023年3月，Selecta Biosciences公布了两项III期研究（DISSOLVE I 和DISSOLVE II）的积极关键结果，Pegsiticase（一种可代谢尿酸的重组酶）该痛风药物实现了每月用药1次，显著提高了患者的顺应性。Pegsiticase由三生制药开发，后授权给Selecta Biosciences。
由于临床数据属于药企核心机密，所以并非所有上述药物的临床数据都已公开，就笔者调研所获得的临床前和临床数据来看，图6中的多款药物比现有临床常用药物在有效性、顺应性和/或安全性方面都有显著优势。笔者认为上述药品中将来很可能会产生重磅产品，将继续保持关注与调研。
结论
笔者经过详细的行业调研，认为降尿酸或痛风新药将来具有竞争优势需要满足一定条件：将血尿酸降到5mg/dL 以下（能降到3 mg/dL才具有显著竞争优势），患者响应率高（最好在85%以上），安全性好（对肝肾伤害小）。痛风临床需求未被完全满足且保持高速增长，市场规模大，有着巨大的潜在投资机会尚待挖掘。
